Kota Kematian adalah rumah bagi Akademi Meister Senjata Kematian (Shibusen) yang terkenal, sebuah akademi teknik yang dipimpin oleh Shinigami—Dewa Kematian sendiri. Misinya: untuk menghasilkan Sabit Kematian bagi para Shinigami agar mereka dapat menggunakannya melawan berbagai kejahatan di dunia fantasi mereka. Namun, Sabit Kematian ini tidak terbuat dari senjata fisik; melainkan, mereka lahir dari hibrida manusia yang memiliki kemampuan untuk mengubah tubuh mereka menjadi Senjata Iblis, dan hanya setelah mereka melahap jiwa 99 makhluk jahat dan jiwa seorang penyihir.
Soul Eater Evans, seorang Sabit Iblis yang tampaknya hanya peduli pada hal-hal keren, bercita-cita menjadi Sabit Kematian dengan bantuan penggunanya yang tegas, atau meister, Maka Albarn. Duo yang kontras ini bekerja dan belajar bersama Black☆Star yang pemarah dan senjata kesayangannya, Tsubaki, serta putra Shinigami itu sendiri, Death the Kid, seorang pengguna ganda pistol kembar yang obsesif-kompulsif, Patty dan Liz.
Selagi mereka menjalankan misi untuk mengumpulkan jiwa dan melindungi kota dari ancaman dunia, para siswa Shibusen bekerja sama di bawah terik matahari untuk menjadi lebih sehat pikiran, tubuh, dan jiwanya.
