Tanah milik Daigo Kagemitsu, sang penguasa samurai yang rakus, sedang sekarat, dan ia rela melakukan apa saja demi kekuasaan, bahkan meninggalkan Buddha dan bersekutu dengan para iblis. Doanya dijawab oleh 12 iblis yang memberinya kekuatan yang diinginkannya dengan membantu pertumbuhan prefekturnya, tetapi dengan harga yang harus dibayar. Ketika putra pertama Kagemitsu lahir, anak laki-laki itu tidak memiliki anggota tubuh, hidung, mata, telinga, bahkan kulit—namun ia tetap hidup.
Anak ini dibuang ke sungai dan dilupakan. Namun, seperti yang diharapkan, ia diselamatkan oleh seorang dukun yang memberinya prostetik dan senjata, yang memungkinkannya bertahan hidup dan berjuang sendiri. Anak laki-laki itu hidup dan tumbuh, dan meskipun ia tidak dapat melihat, mendengar, atau merasakan apa pun, ia harus mengalahkan para iblis yang telah menjadikannya tumbal. Dengan kematian masing-masing iblis, ia mendapatkan kembali sebagian dari dirinya yang seharusnya menjadi miliknya. Selama bertahun-tahun ia mengembara sendirian, hingga suatu hari seorang anak yatim piatu, Dororo, berteman dengannya. Pasangan terdampar yang tak terduga ini kini berjuang demi kelangsungan hidup dan kemanusiaan mereka di dunia yang kejam dan dipenuhi iblis.
